Prohlédněte si článek History Panama Úvod do dějin Panama
Karibik pobřeží Panamy byl prozkoumán španělskou expedicí pod Rodrigo de Bastidas o roku 1500. Tento region byl obýván několika kmenů Indů se Cuna být největší. V roce 1502 Kryštof Kolumbus plul podél pobřeží střední části šíje a nárokoval si území pro Španělsko. Severní pobřeží Panamy bylo umístění prvního španělského osídlení na pevnině.
V roce 1509 španělská vláda vydala licence Alonso de Ojeda a Diego de Nicuesa urovnat regiony zvídaví Bastidas a Columbus. První kolonie byla založena v roce 1510 v San Sebastián (na to, co je nyní severní pobřeží Kolumbie) a Nombre de Dios. Neměli vzkvétat, nicméně, protože nemoci, hladomor, a konflikty s Indiány. První úspěšná osada, Santa María, byla založena v roce 1510, kdy Vasco Núñez de Balboa přesvědčeni, že osadníci v San Sebastián přesunout na nové místo na západním pobřeží zálivu Darien. Indiáni v novém místě byl rychle utlumený a Balboa se stal guvernérem nové kolonie. V roce 1513 Balboa zamířil přes šíji a objevil Pacifiku.
New World cesty Balboa. Menší Mapa ukazuje Vasco Núñez de Balboa je cesta ze Španělska do Karibiku na 1501. Větší Mapa ukazuje své cesty přes Karibské moře. Během 1501 a 1502, Balboa se plavil podél severního pobřeží Jižní Ameriky až k Hispaniola. On pomohl založit kolonii Darien v 1510. V roce 1513, Balboa překročil Panamskou šíji a uviděl na Tichý oceán.
Balboa byl nahrazen v velení, a později se dal k smrti, tím Pedrarias de Avila, který v roce 1519 založil město Panamy na jižním pobřeží šíje, aby sloužil jako sídlo vlády. Francisco Pizarro v roce 1531 vypustil jeho dobytí Peru od nového města. Kamenná cesta byla postavena z Panama City do Portobelo a veškeré zlato, stříbro a drahokamy převzaté z peruánských dolech předány přes to k načtení do španělských galeon na karibském pobřeží.
Privateers ostatních evropských zemí, zejména Anglie, obtěžoval Španělsku Main (pevninská část). V roce 1572 Francis Drake chytil mezek vlak pokladu přechod isthmus. V době své smrti v roce 1596 se chystal zaútočit na Portobelo. Přístav byl zajat v roce 1601 William Parker, a byl vyhozen v roce 1668 Henry Morgan, který se vrátil v roce 1671 plenit a hořet Panama City. V roce 1698 skotský společnost pokusila založit kolonii u Caledonia Bay, ale španělská vyhnal je. Britský admirál Edward Vernon zachytil Portobelo v roce 1739. V roce 1746 Španělsko opuštěné trasu přes isthmus ve prospěch námořní
[1] 