V roce 1938 Fermi získal Nobelovu cenu za fyziku za "objev nových radioaktivních prvků vytvořených neutronovým ozáření, a za objev jaderných reakcí vytvářených pomalými neutrony. "On a jeho rodina šla do Stockholmu, Švédsko, kde převzal cenu. Fermis pak emigroval do Spojených států, aby se vyhnuli italské fašistického režimu. Fermi se stal profesorem fyziky na Kolumbijské univerzitě v roce 1939.
v New Yorku, Fermi slyšel o závěrech, které Hahn, Strassmann, Meitner, a Frisch dosáhly. Experimenty byly opakovány na Columbia University s podobnými výsledky a závěry, což naznačuje možnost jaderné řetězové reakce.
Zatím, Fermi a další dva vědci, Leo Szilard a Eugene Paul Wigner, se stal znepokojeni možností, že vědci v nacistickém Německu může dosáhnout řetězovou reakci a vyvinout atomovou zbraň. Druhá světová válka (1939-1945) začala v září 1939, kdy Německo napadlo Polsko. Skupina vědců vypracoval dopis pro prezidenta Franklina Delano Roosevelta vyjadřující jejich obavy o Adolfu Hitlerovi za použití atomové zbraně by měli k dispozici. Albert Einstein podepsal dopis a představil ji k prezidentovi. Z této události vytvořil projekt Manhattan, krycí jméno pro přísně tajné vědeckého týmu sestaveného v roce 1942 vyvinout atomovou bombu pro Spojené státy.
Fermi byl vyzván, aby výstavbu první atomové hromadu. On a další klíčové vědci, včetně Szilard a Wigner začal pracovat na univerzitě v Chicagu na jaře roku 1942 pod vedením vědců, dělníci postavený atomové hromadu, nebo reaktor, pod stáncích atletickém hřišti univerzity. Dne 2. prosince 1942, to reaktor produkoval první umělou řetězovou reakci. Tato reakce trval 28 minut a produkoval 200 wattů.
V září 1944, Fermi se stěhoval do Los Alamos v Novém Mexiku, pomáhat v závěrečné fázi výstavby atomové bomby. Bomba explodovala jako test v poušti poblíž Alamagordo, Novém Mexiku, v červenci 1945. Fermi byl přítomný na zkoušce, vedení velmi jednoduchý test určit výbušné síly tím, že upustí malé kousky papíru. (Přirovnal posunutí papírů v době výbuchu se vysídlení dříve, kdy je vzduch byl stále ještě). Další měsíc, Spojené státy shodily dvě atomové bomby na Japonsko, což p
