Středomořské dobytí, 334-331 BC
Alexandrovi síly se setkaly s perskou armádu pod Memnon Rhodosu na řece Granicus na západním cípu Malé Asie a porazil ho za jediný den. Makedonci ztratili několik mužů, zatímco nepřítel utrpěl těžké ztráty. Tisíce řeckých žoldnéřů, kteří bojují za Persii byli kácet bez milosti. Západní Perské velitelství v Sardis byla pořízena. Také řecká města na pobřeží Egejského moře byli osvobozeni, neutralizaci perské loďstvo, který je potřeboval jako základny s cílem udržet kontrolu nad Egejského moře. Vnitrozemským kampaň, ve kterém Alexander chytil Gordium a jiné perské pevnosti, dokončil dobytí Malé Asie.
makedonské guvernéři a posádky vojáků byly ponechány držet dobyté území, zatímco Alexander přesunul na jih směrem k fénického pobřeží. Porazil síly perského krále Dariuse III u Issus roce 333 př.nl, a některé z perského královského pokladu, Alexander nutně potřeboval, padl do jeho rukou. Byl odmítnut Darius 'nabídku rozdělit říši Alexander. Po sedmi měsících obléhání Makedonci se Tyre, v jižní Fénicie, a po dvou měsících obléhání Gazy, v jižní Palestině, získání kontroly nad pobřeží.
Alexander přesunul do Egypta, kde strávil zima 332-31. Egypťané ho přijali jako osvoboditele od Peršanů. Za předpokladu, že titul faraóna, Alexander dělal oběti egyptských bohů a prohlásil se synem boha Ammon. (Všechny faraoni měli být napůl božské.) Nařídil výstavbu nové přístavní město, být nazýván Alexandria (stejně jako mnoho jiných měst založené ním).
Dobytí Persie, 331-330 BC
Z Egypt Alexander pochodoval na sever do Damašku a přešel Mezopotámii na jeho cestě přes srdce perské Říše. Darius, po jeho porážce u Issus, uprchl do Babylon, kde se shromáždil velký novou sílu. Přesun na sever do Arbela (Erbil), on vzal jeho stanovisko k nedalekých pláních Gaugamel. Alexander porazil nepřátelské síly, ale perský vládce opět unikl. Tvrzení, že Darius abdikoval, Alexander deklaroval sebe Velký král perské říše.
makedonská armáda následovala řeku Tigris do Babylónu, a pokračoval na starých perských měst
